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Ciencia

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UdeA Noticias
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Ciencia

El esperanzador caso del antioqueño con una nueva y rara variante protectora del alzhéimer

15/05/2023
Por: Redacción UdeA Noticias - Comunicaciones GNA

El hombre, portador de la llamada «mutación paisa» de alzhéimer temprano, permaneció cognitivamente intacto hasta los 67 años, progresó a una demencia leve a los 72 años y murió a los 74; es decir, casi 30 años más de cuando la mayoría de los pacientes con esa misma mutación presentan síntomas. Este hallazgo, publicado el 15 de mayo de 2023 en la revista «Nature Medicine» por investigadores de la UdeA y toda una red de aliados internacionales, podría ser clave para el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas.

Para los investigadores todos estos resultados son cruciales en la evaluación de medicamentos y otras terapias para el Alzheimer. Foto: Dirección de Comunicaciones UdeA / Alejandra Uribe F.

«Es un caso extraordinario». Así calificó Yakeel Quiroz —directora del Laboratorio de Neuroimagen en los departamentos de Psiquiatría y Neurología del Hospital General de Massachusetts—, el caso que reportó este 15 de mayo de 2023 la revista Nature Medicine. Se trata del hallazgo de un equipo de investigadores internacionales, del que hace parte el Grupo de Neurociencias de Antioquia —de la Universidad de Antioquia—, que identificó el caso de un hombre portador de la llamada «mutación paisa», quien permaneció cognitivamente intacto hasta los 67 años, progresó a deterioro cognitivo leve a los 70 y a una demencia leve a los 72 años y murió a los 74.

Su historia es bastante particular, pues desde hace varios años los científicos colombianos ya habían caracterizado que los portadores de esta variante desarrollan un deterioro cognitivo leve a una edad promedio de 44 años, la demencia les llega a los 49 años y mueren por complicaciones de esta alrededor de los 60 años. Por eso, pese a estar causalmente muy relacionado con ese padecimiento, el protagonista de este hallazgo, miembro de las familias con esa variante genética que causa alzhéimer precoz llamada «mutación paisa» —o presenilina-1 E280A—, ofrece un camino esperanzador para la ciencia.

«Lo más apasionante es que si la naturaleza nos revela que en ella habita la enfermedad y la cura para el alzhéimer, no vemos razón lógica para no creer que en ella también habitan la enfermedad y la cura para el resto de las enfermedades neurodegenerativas. Se ha abierto una gran puerta para la prevención y tratamiento de enfermedades incurables», afirmó Francisco Lopera, coautor principal del artículo publicado en Nature Medicine y el neurólogo que descubrió a esta familia y se ha dedicado a investigarla durante los últimos 35 años mediante su liderazgo del GNA, grupo de investigación adscrito a la Facultad de Medicina de la UdeA.

Resultado de una gran alianza científica


Este nuevo hallazgo es producto del trabajo de todo un equipo internacional que trabajó articuladamente para identificar la nueva variante genética que brinda protección contra la enfermedad de Alzheimer:

• El GNA descubrió al paciente y dirigió las evaluaciones clínicas, el seguimiento clínico del paciente y el proceso de donación del cerebro para investigación.
• Los estudios genéticos y moleculares fueron realizados en el Mass Eye and Ear y Children's Hospital de Los Ángeles.
• Los estudios de neuroimagen y biomarcadores se llevaron a cabo en Massachusetts General Hospital. 
• Los estudios neuropatológicos fueron hechos por investigadores del Centro Médico Universitario Hamburg-Eppendorf, en Alemania. 

Ella la resistencia, él la resiliencia

El hallazgo de la variante genética que hoy es noticia tuvo un antecedente similar en 2019, cuando también en la revista Nature Medicine, este mismo grupo de investigadores reportó el extraño caso de una mujer con la «mutación paisa», pero que permaneció sin los síntomas de la enfermedad hasta los 70 años. El estudio post mortem del cerebro de esta paciente —generosamente donado por sus familiares— permitió confirmar el extraordinario efecto protector de una mutación en el gen APOE llamada ApoE3-Christchurch. Pese a presentar elevados depósitos de péptido beta-amiloide en todo el cerebro, varias regiones del cerebro de la mujer presentaban pocos o ningún depósito de la proteína tau fosforilada.

Esos depósitos proteínicos en el cerebro son considerados tóxicos, se han caracterizado como los marcadores patológicos principales de la enfermedad de Alzheimer y son particularmente abundantes en pacientes con alzhéimer familiar. El que esta paciente presentara bajos depósitos de proteína tau fosforilada en varias áreas cerebrales, fue un hallazgo novedoso y extraordinario que, junto con la protección cognitiva frente a la demencia identificada anteriormente, les indicó a los investigadores que APOE es una posible «diana terapéutica» contra la enfermedad, es decir, una molécula o proteína sobre la que un fármaco actúa. 

Tanto ella, como el hombre reportado en el nuevo artículo, hicieron parte del proyecto COLBOS —COLombia-BOSton—, un estudio de colaboración entre la UdeA y el Hospital General de Massachusetts —en Boston—, que lleva hasta esa ciudad estadounidense a colombianos miembros del grupo familiar extenso de portadores de la «mutación paisa». Hasta allí, donde les realizan exámenes avanzados de neuroimagen, biomarcadores y genéticos, también viajó el hombre antioqueño.

Mientras que la mujer portaba dos copias de la variante genética de Christchurch, que afecta a APOE —proteína fuertemente implicada en la enfermedad de Alzheimer—, los investigadores descartaron la presencia de la variante genética ApoE3-Christchurch en el paciente masculino. Por ello, el equipo realizó un estudio genético para identificar si había alguna mutación protectora en uno de los genes ya conocidos, tal como APOE, o en cualquier otro gen. Este estudio lo llevó a cabo Joseph Arboleda-Velásquez, científico asociado del Mass Eye and Ear Hospital, en Harvard, y coautor principal del artículo. Sorpresivamente, lo que encontraron fue una mutación nueva, pero en Reelin, un gen sin asociación previa con la enfermedad y comparativamente poco estudiado. El candidato más prometedor era una variante nueva y rara, nunca reportada en el gen Reelin, que los científicos bautizaron entonces Reelin-COLBOS.

Tras la muerte del paciente, sus familiares donaron su cerebro para que los investigadores continuaran investigando la que parecía ser una interesante condición de resiliencia a la enfermedad. El cerebro fue estudiado inicialmente en el Neurobanco del GNA —en la Sede de Investigación Universitaria (SIU) de la UdeA en Medellín—. Luego, en el laboratorio de Neuropatología Molecular de la Enfermedad de Alzheimer en Hamburgo, Alemania, liderado por Diego Sepúlveda Falla, se realizaron los estudios post mortem

Posteriormente, el equipo internacional de investigadores desarrolló un ratón transgénico que portaba la misma mutación en Reelin y lo cruzaron con ratones modificados que desarrollan depósitos patológicos de tau fosforilado semejantes a los observados en alzhéimer en pacientes humanos. Los ratones resultantes mostraron una dramática disminución de estos depósitos, confirmando el posible mecanismo protector, semejante al observado en el caso protegido portador de ApoE3-Christchurch, con la única diferencia de tener un efecto más localizado y específico.

Según explicó Sepúlveda Falla, coautor principal del artículo, cada uno de los casos protegidos —ApoE3-Christchurch y Reelin-COLBOS—, muestra un patrón protector distintivo en los análisis post mortem, uno global y el otro muy localizado. «Estos casos sobresalientes nos están enseñando que la protección contra el alzhéimer puede tomar diferentes formas, y que tal vez una terapia pueda tener éxito solo al enfocarse en estructuras cerebrales claves como la corteza entorrinal —afirmó—. Nos están obligando a revisar nuestros conceptos previos sobre la neurodegeneración y el deterioro cognitivo. Estos son tiempos emocionantes para nosotros y, con suerte, también para el campo de investigación del alzhéimer».

Desde hace más de 30 años, el GNA ha estado trabajando en la identificación y cuidado del grupo familiar más grande del mundo que sufre de enfermedad de Alzheimer familiar. La mayoría de los portadores de esta mutación inician el deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer entre los 40 y 50 años. El GNA ha identificado a cerca de 6000 miembros de esta familia, que incluyen alrededor de 1200 portadores de la mutación de causalidad y que están actualmente afectados o van a estarlo en los próximos años porque la mutación es 100 % penetrante y todos los portadores normalmente terminan sufriendo los síntomas de la enfermedad.


Un hallazgo que abriría nuevas vías de tratamiento

Los familiares del hombre dieron el permiso para la donación de su cerebro, el cual fue estudiado en el Neurobanco del GNA y en el laboratorio de Neuropatología Molecular de la Enfermedad de Alzheimer en Hamburgo, Alemania. Foto: Dirección de Comunicaciones UdeA / Alejandra Uribe F.

Reelin es una proteína con un papel fundamental en la regulación del desarrollo y la función de las células cerebrales. Informes anteriores han relacionado las mutaciones en Reelin con enfermedades como el autismo, la esquizofrenia, la epilepsia y el trastorno afectivo bipolar. Las mutaciones vinculadas a estas enfermedades disminuyen la función de la proteína, mientras que, en el caso de Reelin-COLBOS, la variante protectora para la enfermedad de Alzheimer aumenta la función de la proteína.

El antioqueño protagonista de este nuevo hallazgo se sometió a exámenes de neuroimagen en el Hospital General de Massachusetts a los 73 años. Sus escaneos revelaron que, si bien la carga de placa beta-amiloide era alta y tenía ovillos de tau en algunas regiones de su cerebro, su corteza entorrinal tenía una patología de tau notablemente muy limitada. La corteza entorrinal desempeña un papel fundamental en la memoria y el aprendizaje, y se sabe que su degeneración provoca deterioro cognitivo y demencia. Los estudios en el modelo de ratón con taupatía también mostraron que la variante Reelin-COLBOS protegía contra la patología tau.

Los resultados del estudio apuntan a posibles nuevas vías de tratamiento porque los dos pacientes con protección tenían niveles extremadamente altos de amiloide en el cerebro y, sin embargo, estaban protegidos contra la taupatía y contra los síntomas de la enfermedad. «Casos extraordinarios como este ilustran cómo las personas y las familias extendidas con la enfermedad de Alzheimer pueden ayudar a avanzar en nuestra comprensión de la enfermedad y abrir nuevas vías para el descubrimiento», enfatizó Yakeel T. Quiroz, coautora principal del artículo y quien señaló también que los resultados obtenidos con este segundo caso pueden guiar sobre en qué parte del cerebro se debe poner la lupa científica para retrasar y detener la progresión de la enfermedad: «nos ayudarán a formar nuevas hipótesis sobre la serie de pasos que, en realidad, pueden conducir a la demencia de Alzheimer».

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Para el grupo de científicos —recalcó el profesor Francisco Lopera—, la identificación de estos dos casos de resistencia y resiliencia al alzhéimer autosómico dominante, les ha permitido leer la naturaleza. «La lectura que hemos hecho nos ha revelado que la enfermedad y la cura del alzhéimer habitan en ella. Es decir: en la naturaleza podemos leer el problema y la solución. La naturaleza hizo un experimento excepcional con estos dos sujetos: Los dotó a ambos de un gen de causalidad del alzhéimer y, al mismo tiempo, de otro gen que los protegió de los síntomas de la enfermedad por más de dos décadas. Por lo tanto —dijo Lopera—, la solución es “copiar” la naturaleza desarrollando terapias génicas o farmacológicas que imiten el mecanismo de acción de las variantes genéticas protectoras en sujetos en riesgo de sufrir la enfermedad».

Por ello el GNA, liderado por el doctor Lopera, en conjunto con los laboratorios de los doctores Arboleda-Velásquez, Quiroz y Sepúlveda-Falla, planean continuar su trabajo para identificar más pacientes protegidos de estas familias colombianas, aprendiendo de cada caso extraordinario.

La publicación con los resultados del estudio

Este es el artículo escrito por Francisco Lopera y los investigadores: «Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man», publicado por Nature Medicine DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02318-3

 

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